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 lunes 12 de marzo de 2018

 

Prodigios del cortapega genético

Foto: Revista Muy Interesante

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La técnica de edición genómica tiene muchas aplicaciones. Aquí algunas.

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"Una mañana al despertar de un sueño intranquilo, en un lugar de La Mancha de cuyo nombre no quiero acordarme, Gregorio Samsa se encontró en la cama transformado en un insecto monstruoso”.

Así podría arrancar una novela creada con un copipega de los comienzos de El ingenioso hidalgo don Quijote de la Mancha, de Cervantes, y La metamorfosis, de Franz Kafka. Casi con la misma facilidad con la que hemos compuesto un texto, la medicina cuenta ya con herramientas para cortar y combinar fragmentos de la información contenida en el ADN de cualquier especie.

La irrupción de la CRISPR/Cas9 lo ha cambiado todo. Esta técnica de edición genómica, erigida por Science en el avance cientíco más importante de 2015, no solo permite modicar un párrafo de texto del genoma completo, sino que se puede corregir una sola letra –un nucleótido–. CRISPR (por las siglas en inglés de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente intercaladas) se basa en un conjunto de secuencias de ADN que las bacterias usan para defenderse de los virus. La estrategia funciona a modo de un detective molecular especializado en localizar los genes indeseables y se acompaña de unas proteínas llamadas Cas9, las tijeras encargadas de cortar las partes defectuosas.

1. Una terapia para curar el cáncer de raíz
La revolución parece inminente. Sobre todo porque, además de eficaz, es una técnica rápida, no tóxica, barata y bastante fácil de manejar. Encontrar tratamientos a enfermedades muy frecuentes que hoy no tienen cura es una de las promesas que trae consigo; sobre sus beneficios y riesgos debaten los expertos en bioética. A continuación te mostramos algunas de las esperanzas cientícas depositadas en el cortapega genético.

Destruir todas las células tumorales constituye el santo grial de la oncología y un anhelo casi imposible, porque, si algo las caracteriza, es que son esquivas e inmortales. Científicos australianos aseguran estar a punto de darle un vuelco a la situación tras acabar en su laboratorio con un linfoma con ayuda de la edición genética.

Según explican en Cell Reports, basta con borrar el gen MLC-1, necesario para que las células malignizadas subsistan. No cabe duda de que esta herramienta acelerará la investigación básica, lo que podría traducirse en una lluvia de hallazgos que ayude al diagnóstico y el tratamiento oncológicos.

Sin ir más lejos, científicos de la Universidad de Toronto, en Canadá, usaron la CRISPR/Cas9 para desconectar uno por uno 18.000 genes humanos –90 % de nuestro ADN– e identificar así cuántos de ellos son necesarios para que las células sobrevivan. La cifra de imprescindibles ascendió a 1.500. Algunos de ellos, aseguran, podrían contener la llave maestra para frenar el cáncer.

2. Adiós al dengue y la malaria
Todas las armas de la ciencia no han impedido que un frágil mosquito haga que más de medio millón de personas mueran a causa de la malaria y 390 millones contraigan el dengue cada año, pero los días de gloria del bicho podrían estar contados.

Científicos de la Universidad Rockefeller, en EE.UU., han modificado el ADN de la hembra del Aedes aegypti, mosquito portador de los microbios causantes de la fiebre amarilla, el dengue y la fiebre de chikunguña. "Creíamos que sería espinoso variar tantos genes, pero bastaron unos ajustes para convertir la técnica en rutinaria", dice Benjamin J. Matthews, coautor de la investigación. El resultado son ejem-plares incapaces de llevar parásitos y virus de unos animales a otros. Y sin vectores que contagien las enfermedades, estas desaparecen.

La misma técnica la han usado en la universidad estadounidense de California para insertar genes de anticuerpos antipaludismo a los mosquitos del género Anopheles, y han comprobado que el cambio se transmite de unas generaciones a otras. Y cientícos británicos han optado por usar la técnica para inactivar los que permiten que las hembras pongan huevos. El resultado: la extinción de estos dípteros.

3. Órganos de cerdo para trasplantes
Los xenotrasplantes ya se intentaron en la década de 1990. Se consideraba que el parecido siológico que el cerdo guarda con el hombre lo convertían en un donante idóneo. Y era cierto, pero los científicos no habían contado con los indeseables inquilinos del gorrino. Cuando se descubrió que el retrovirus endógeno porcino podía transmitirse a humanos a través de corazones y otras vísceras, la alternativa se aparcó. Toda precaución parecía poca, sobre todo porque acababa de descubrirse que el VIH se originó en chimpancés africanos.

Los motivos para retomarlos llegaron en 2015 cuando un equipo de la Universidad de Harvard (EE. UU.) impidió la transmisión del virus editando los genes del cerdo. Los investigadores usaron las nuevas tijeras moleculares para cortar en 62 puntos su ADN. Los clones de este animal con el retrovirus inactivado podrían formar un ejército de donantes de órganos seguros. "El impacto potencial es el número de vidas que se podrían salvar y vencer así el abismo que separa el número de órganos disponibles para trasplantar y el de personas que necesitan desesperadamente uno para sobrevivir", declaraba Donald Ingber, el bioingeniero coautor del estudio publicado en Science.

4. Eliminar el virus del SIDA
Una vez que accede al organismo, el VIH inserta su ADN en el genoma de las células y permanece silente hasta que decide reactivarse y arrasar por completo con las defensas. Por eso, la estrategia óptima sería pagarle con la misma moneda: cortar y extraer los fragmentos que ha colocado mientras el virus está latente para eliminarlo antes de que sea agresivo.

En la Universidad de Massachusetts (EE. UU.) echaron mano de la CRISPR/ Cas9 para intervenir en el VIH dormido de las células. “Es la forma de llegar a la raíz del problema, lo más cerca que se ha estado de acabar con el SIDA”, aseguran los científicos del Instituto de Medicina Personalizada de la Universidad de Nevada, en EE. UU., en un trabajo en la misma línea aparecido en PLOS ONE. En el mejor de los casos, la terapia podría llegar a los pacientes en siete años y su uso extenderse a otros males, como la gripe aviar.

Más polémica ha sido la tentativa de Yong Fan y sus colegas de la Universidad Médica Guangzhou, en China, de usar el mismo procedimiento para inmunizar a embriones humanos frente al virus.

Los veintiséis que manipularon tenían taras y no eran aptos para tratamientos de fertilidad. Lograron su objetivo en cuatro. Los expertos recomiendan que los experimentos de este tipo se realicen en primates hasta que se consiga alcanzar más precisión en la tecnología del cortapega.

5. Sin dolencias hereditarias
La fibrosis quística o el síndrome de Down, entre otras enfermedades, podrían tener sus días contados si las técnicas de edición genómica llegan al día a día de los médicos. "Nos dirigimos hacia un tratamiento más lógico que nos permitirá decir: ‘Tu dolencia está causada por esta mutación, vamos a corregirla y quedarás curado’", explicaba Basil Hubbard, profesor de la universidad norteamericana de Alberta en Nature Methods.

Igual que un corrector de textos enmienda una falta de ortografía, los científicos corregirán los errores de genes insanos asociados a estas patologías.

Antes es vital asegurarse de que las proteínas que se inyectan para cambiar el ADN solo afectan a los genes diana que se quiere reparar. Las pruebas con animales indican que la técnica CRISPR/Cas9 es específica, pero hay que cerciorarse de la seguridad antes de aplicarla en enfermos. Hubbard apuesta por una opción que acentúa esta característica, las proteínas editoras TALEN (por sus siglas en inglés de nucleasas efectoras tipo activador de transcripción).

"Podemos producir sistemas cien veces más específicos que los usados hasta ahora", apunta.

Desde la Universidad de Indiana y el Instituto Salk de California proponen modificar no los genes de los enfermos, sino los de la generación anterior, concretamente los del esperma y los óvulos de los potenciales padres de individuos con trastornos hereditarios, y corregir los errores antes de la fecundación.

Una opción técnicamente viable que, de momento, los científicos descartan. Estos sostienen que la modificación genética en reproducción asistida es una línea que no debe traspasarse.

6. Acabar con la obesidad
En el futuro lo tendremos más fácil para deshacernos de los kilos que nos sobren si, como anunciaban el año pasado desde el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), se usa la edición genética para poner en 0 el almacenamiento de grasas y activar de forma permanente la quema de calorías.

La propuesta llegó después de encontrar una ruta metabólica relacionada con una región genética llamada FTO que controla el metabolismo incitando a los adipocitos a que almacenen o quemen grasa. Su ADN influye a su vez en la activación de dos genes, el IRX3 y el IRX5. Estos vigilan la termogénesis, por la que las células que contienen dicha región disipan energía en forma de calor en lugar de guardarla.

Si hasta ahora había que recurrir al ejercicio o someterse a una dieta hipocalórica para iniciar este proceso, a partir de este momento habría una opción para estimular genéticamente la quema de reservas. Se ha identi cado en individuos de riesgo que en el área FTO una timina aparece sustituida por una citosina.

Una operación tan sencilla como quitar el primer nucleótido y reemplazarlo por el segundo podría interrumpir el acopio de lípidos. Los ensayos iniciales ya han dado sus frutos. En cultivos de células huma-nas en el laboratorio, se consiguió que los adipocitos dejaran de almacenar grasa.

Y en pruebas en organismos vivos, concretamente en ratones, Manolis Kellis y sus colegas comprobaron que esa intervención genética provoca un cambio radical en el equilibro energético, que se traduce en una reducción del peso corporal. Es más, los roedores a los que se les modificó el ADN ni siquiera engordaban con una dieta rica en manteca, tocino y aceites.

¿Seremos inmunes en el futuro a la comida basura? ¿Desaparecerán los michelines del paisaje humano? Todo apunta a que la solución médica a la obesidad puede estar bastante cerca.

7. Poner fin al hambre
Casi ochocientos millones de personas no tienen a su alcance suficiente comida para llevar una vida activa y saludable. Y lo peor es que, teniendo en cuenta el crecimiento de la población, la cosa solo puede empeorar.

Una de las soluciones pasa por desarrollar cultivos que produzcan más frutas, cereales o verduras por planta, que resistan a las plagas y a la sequía, se adapten mejor al cambio climático o aporten una dosis extra de nutrientes.

"La genómica sale al paso de las plantas son las mismas que antes con sutiles cambios, similares a los que ocurren naturalmente cuando se producen mutaciones”, asegura Wendy Harwood, especialista del Centro John Innes (Reino Unido), que ha probado ya con éxito la tecnología CRIPSR/Cas9 en coles y en cebada.

8. Tratar la ceguera
Si una persona le explica al médico que es ciega de nacimiento, su contestación podría ser: “No se preocupe, en unos minutos activamos su vista. Solo tengo que ponerle una inyección y empezará a detectar la luz”. Aunque, de momento,este diálogo pertenece al ámbito de la ciencia cción, en el futuro podría darse en cualquier hospital del mundo.

Por lo pronto, científicos del Cedars Sinai Medical Center, en Cali- fornia (EE. UU.), ya han borrado en roedores una mutación genética que causa retinitis pigmentosa, una enfermedad degenerativa del ojo que afecta a una de cada 4.000 personas y desemboca sin remedio en pérdida de la visión. En concreto, diseñaron un sistema CRISPR/Cas9 para eliminar el gen erróneo, que inyectaron en el torrente sanguíneo de los roedores, según explicaban en la revista Molecular Therapy.

Así previnieron que perdieran la vista. En los casos de ceguera congénita hereditaria o causada por una enfermedad genética, esta misma técnica podría devolvérsela a los pacientes, aseguran los autores del estudio.

9. Evitar los ataques cardiacos
Una inyección que disminuye hasta un 90% el riesgo de infarto. Esa es una de las milagrosas promesas que traen las técnicas genómicas. "Son los principales asesinos del ser humano anqueados los cuarenta años", recuerda Kiran Musunuru, del Instituto de Células Madre de Harvard, en EE. UU.

"Si lográramos una vacuna que reduzca este riesgo modificando el genoma, podríamos considerar esta terapia como la solución para los problemas cardiovasculares", añade el profesor. Sobre todo, teniendo en cuenta que una única inyección también consigue reducir para siempre los niveles de colesterol, el principal enemigo de los vasos sanguíneos y el corazón.

La idea se le ocurrió después de que se descubriera que el 3 % de la gente tiene una mutación en un gen hepático relacionado con esta grasa que hace que su riesgo de sufrir infartos sea entre un 47% y un 88% más bajo que el de la media de la población.

"A estas personas les ha tocado una lotería biológica, y creímos que, si encontrábamos el modo de replicarla, estaríamos ante la panacea para los cardiólogos", asegura Musunuru.

Dicho y hecho. Con ayuda de la CRISPR/Cas9, su equipo editó el genoma de ratones para que todos adquirieran esta mutación beneficiosa. Tres o cuatro días después de que las moléculas alcanzaran el hígado, la mayoría de las copias del gen en es- te órgano había sido modi cada.

Al mismo tiempo, los niveles de colesterol se redujeron hasta un 40 %, lo que en humanos equivale a disminuir un 10% la inciden

Fuente: Revista Muy Interesante

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